病毒变异对疫苗及药物研发带来风险较小

近日，新冠病毒仍在全球蔓延，目前全球确诊病例超过210万，死亡人数超14万。中国工程院院士钟南山曾表示，疫苗是解决新冠肺炎的根本。

然而，人们在期待疫苗及药物早日出现的同时，新冠病毒也可能正在发生变异，以适应不同人群的免疫系统抵抗力。

新冠病毒变异是否会影响疫苗及药物研发的速度?冠状病毒变异规律是什么样的?为此，《中国科学报》专访了武汉大学病毒学国家重点实验室主任蓝柯。

清楚病毒传播链条才能控制传染源

《中国科学报》：最近关注到英国剑桥大学的研究人员发表了SARS-CoV-2变种和传播路径的研究论文，认为新冠病毒目前出现了三类变种，并把每个变种和具体国家联系在了一起。您如何看待这篇论文的观点?

蓝柯：我们在解读一篇科学论文时需要去看原著，尤其要注意原文使用的方法学，进行科学的判断。

首先，该文分析的样本量只有160份病毒序列，相对于新冠病毒感染的200万人而言，样本量太小，尚不能代表病毒的全部进化规律。

其次，该文采用基于基因序列分析的生物信息学方法，而病毒溯源还需要很多病毒学证据、流行病学证据，形成完整的链条，单纯的计算分析并不能揭示全貌。

因此，这种小样本的ABC分型以及与国家的挂钩是不够准确的。

尤其文中的A类只包括44份样品，包括美国9份、中国大陆16份、澳大利亚5份、韩国5份等。根据这44份样品指示病毒的来源国家和地区证据并不充分。

病毒是一种寄生生物，不能脱离宿主生存。因此，病毒溯源不能单纯分析病毒序列，还要同宿主物种和样本采集时间一起分析。

这对急性感染的病毒溯源来说是很难的，因为病毒传播过程中的很多关键证据随着时间丢失了，最终形成的只是一种可能的推论。

很多病毒暴发多年后，在自然界的跨物种传播链仍然没有搞清楚。

目前认为，造成人类中大流行的烈性病毒，绝大多数来自于野生动物，例如蝙蝠和黑猩猩等，这些病毒一旦由于人类行为不当，跨种传播到人身上，由于人体缺少相应的免疫力，很容易造成大范围暴发流行。

因此，病毒的溯源研究，更重要的是搞清楚哪些野生动物可能是它的天然宿主，哪些动物是中间宿主，是怎么传播到人的，呈现完整的病毒传播链条，这样才能控制传染源，降低再次大暴发的风险。

在全球化的今天，不管病毒从哪个国家暴发，都会威胁全球公共健康;人类是命运共同体，新冠病毒是人类共同的敌人，理应积极开展全球合作，最终战胜这次疫情。

适应人类的病毒的致病性更弱

《中国科学报》：钟南山院士提到，新冠病毒因基因突变，已非常适合人类体内。应该如何理解?

蓝柯：我的理解是，钟院士所说的非常适合人类，是与SARS以及其他一些局限传播的病毒相比较而言的。

新冠病毒确实造成了全球范围内的大流行，并且可以有效地入侵人体，利用人细胞的受体入胞并完成病毒感染生命周期。

可以通过飞沫传播，我们还发现在病人使用的厕所中存在相当数量的病毒，提示了飞沫传播以外的粪口传播等多种可能的传播途径，这说明新冠病毒确实成功地建立了人际传播途径并在人群中流行开来。

但是一个非常适应人类的病毒往往表现为更弱的致病性，以达到与人类共存的关系，比如季节性暴发的人流感病毒。

目前新冠病毒在全球范围的死亡率不等，但仍高于季节性人流感病毒。因此，我们认为新冠病毒还没有达到对人类的完全适应。

冠状病毒变异需要的时间更长

《中国科学报》：冠状病毒的变异规律是什么样的?

蓝柯：至于变异规律，我们需要注意，冠状病毒是RNA病毒，突变较DNA病毒更快，但冠状病毒与大家所熟悉的其他RNA病毒(如流感、登革热等)不同，其基因组编码一个外切核酸酶，在RNA复制转录过程中具有校正功能，导致冠状病毒RNA突变速度比其他RNA病毒低5~10倍。

根据这个理论推测，冠状病毒的变异和分子进化需要较长的时间，如果我们能利用好这个时间窗口，尽早控制病毒的人际传播，就可能拥有充足的时间阻断病毒的变异。

《中国科学报》：如果发生了变异，有无可能导致新冠肺炎流感化?

蓝柯：目前预测新冠是否会流感化为时尚早，但确实有的冠状病毒可以在人群中造成流感化，比如人冠状病毒OC43和HKU1，在每年冬季暴发。

根据美国的统计，OC43的感染率约2.2%，其他几个人冠状病毒感染率在1%以下(如HCoV-NL63大约1.0%，HCoV-229E大约0.8%，HCoV-HKU1大约0.6%)，其症状都较轻或无症状，以儿童感染为主，鲜少有死亡病例报道。

目前，新冠病毒仍处于大流行阶段，死亡率(各国各地区大约0.6%到3.5%不等)比SARS低，但比其他冠状病毒高。

季节性流感化通常需要病毒对宿主的长期适应，宿主建立一定的免疫力使病毒弱化，所以不能排除新冠流感化的可能。但流感化的病毒往往致病性和死亡率都会下降，也会相应地减轻防控的压力。

注意病毒的耐药性突变问题

《中国科学报》：病毒一旦发生变异，是否会对疫苗和药物的研发带来挑战?

蓝柯：包括冠状病毒在内，RNA病毒变异的总体规律是随机突变。

通常来说，随机突变通常发生在相对不重要的病毒基因上，子代病毒才容易被保留下来。

如果突变发生在重要的病毒基因上(如S蛋白、RNA聚合酶或者其它与复制相关的关键病毒蛋白等)，则会导致子代病毒生存力变弱，从而被生存力更强的野生型病毒所取代。

再结合我上面提到，冠状病毒的变异相对于其他RNA病毒会更慢一些，因此冠状病毒的关键病毒基因的变异需要时间。

从长期看，病毒变异对抗病毒药物的研发确实是很大的挑战，但是我们武汉大学病毒学国家重点实验室团队在研究过程中发展了一种新的思路，自主研发了一系列靶向宿主蛋白的抗病毒候选药物，这类药物作用于病毒复制所必须依赖的宿主蛋白，不受病毒变异的影响，对野生型和突变型病毒同样有效，可避免病毒的耐药性突变问题，我认为是一种很有前景的研究策略。

当然，在疫苗和靶向病毒药物研发成功并大量使用之后，仍应持续观察和长期研究病毒突变导致的免疫逃逸和耐药性等问题。

疫苗和药物的研发是针对病毒关键基因和抗原设计的，因此在目前这个阶段，病毒变异对疫苗及药物研发带来的风险较小。