基于风险的监查（RBM）在自查核查中的应用

 为提高临床试验数据的质量，CFDA最近推出对已申报的临床药物数据的进行自查核查。我们理解自查核查分2个方面 (图1)，一是对药物自身，另一是对临床中心进行自查核查。对药物的要保证有效性及安全性。对临床中心，尤其是参与性，入组率有异常及临床组长所在的临床中心进行额外检查：参与性包括筛选成功率和试验脱落率高于常规，入组率包括入组速度及人数超常。

本文要描述的是用临床药物统计中的基于风险的监查来比较安全性、参与性和入组规律来分析入组速度及人数。同时可以关注临床组长所在的临床中心，观察其安全性，参与性和入组率是否异常。另外，由于各个药物的有效性的检测方法各有不同，在此文中就不做讨论。

图1. 药物和临床中心的自查核查

基于风险的监查(RBM： Risk-Based Monitoring)以中心化和非现场的方式整体全面的监查重要的临床研究指标， 然后用相应的现场监查去支持临床中心的操作， 受试者的安全和数据的质量。其宗旨是及时发现临床中心具体问题， 提高效率，降低成本。基于风险的监查一经提出，受到业内各方，尤其是药厂的支持和使用。

RBM有3个部分组成 (图2) 。第一部分是是要设置风险指标，包括安全性，数据质量， 筛选，入组，脱落，研究人员，中心Facilities和供给及必须的文件。各个指标将风险分为3档，并以3种颜色来代表：低(绿)，中(黄)，高(红)。本文以CDISC标准化的数据为例，所需指标在CDISC的不同的域中, 如：不良反应 (AE： Adverse Event), 人口学 (DM Demographics)， 处置(DS Disposition)，受试者访问 (SV： Subject Visits)，暴露(EX： Exposure), 方案偏离 ，(PD： Protocol Deviations)，未达标的包含/不包含的阈值 (Inclusion/Exclusion Criterion Not Met)and ADSL。 因为低，中，高3种风险是以绿，黄，红来表示，其评价结果就称为交通红绿灯系统。风险的结果可在表格中用3色表示 (图4)，地图中显示 (图5-10)及分布图来表达 (图11)。基于风险的监查可使用业界认可常规指标的风险阈值，同时，也允许研究者根据临床试验的具体情况自定义额外的风险指标，及对常规风险指标和新增的风险指标的阈值进行调整。

图2. RBM的3个主要部分

基于风险的监查显示一系列的风险指标 (图3)。 其中对不良反应，严重不良反应是CFDA所要求的安全性的监查，筛选成功率和试验脱落率也是基于风险的监查的常规监查指标。基于风险的监查除了有单项风险指标，还经过统计模型获得综合风险指标。

图3.基于风险的监查一系列的风险指标

基于风险的监查的结果可用交通红绿灯系统来显示或以国家为单位(图4)或以各个临床中心为单位(图5)的综合风险指标。

图4.以交通红绿灯系统来显示的以国家为单位的基于风险的监查的结果

图5.以交通红绿灯系统来显示的以临床中心为单位的基于风险的监查的结果

对于各个风险指标，把风险指标的值标枳在地图上就更是一目了然了。图5是国家级的不良反应的风险指标，在这个模拟的数据中， 加拿大的不良反应是高风险，中国是中风险， 美国是低风险。图6是以临床中心为单位的严重不良反应的风险指标，可以看出同一国家的不同临床中心的风险值是不一样的。

图6. 以地图来显示的以国家为单位的不良反应的风险指标

图7. 以地图来显示的以中心为单位的严重不良反应的风险指标

同样，图8显示了在国家级的脱落率的风险和图9显示了在中心级的筛选率的风险。

图8. 以地图来显示的以国家为单位的脱落率的风险指标

图9.以地图来显示的以中心为单位的筛选率的风险指标

综合各项风险评估，基于风险的监查给出下一步的建议。图10中是选择了需要关注中，高风险的临床中心。 给出的建议包括安排中心现场访问，联系研究主持人，评估中心资源并联系中心协调员，评估是否需要中心人员培训并联系中心协调员，远程评估数据后决定是否安排中心现场访问; 或联系研究主持人;或联系中心协调员。 图中在最右边的行动建议中的选择了安排中心现场访问， 可以看出所有需要安排中心现场访问都是由于手动加入的风险指标其综合风险指标属于中或高风险而造成的。

图10.基于风险的监查的行动建议

值得说明的是在图3列出的所有综合和个体风险指标，都可以在交通红绿灯系统及地图中显示在国家级和临床中心级的风险。

入组规律：

以中心为单位，图11显示各个临床中心在整个试验进展过程中受试者人数的增长情况。黑色的曲线是所有临床中心的平均值。其中有3个组， 第20，第28和第16临床中心的入组数量和速度都比其他的临床中心要多和快。 可以调查一下这3个组远高于平均值的原因。 同时也可了解临床组长所在的临床中心是否属于这3组之一。另外，入组特别慢而少的中心也需要了解原因。

图11. 各个临床中心在整个试验进展过程中受试者人数的增长情况

在每个中心的治疗组和对照组的入组人数和速度也在图12中表示。红色的是代表对照组，蓝色的代表治疗组。这组表示该中心的治疗组和对照组的入组人数和速度几乎一样。

图 12. 某一中心按治疗组和对照组分类的入组人数和速度

每天每个中心的入组人数在图13中显示。每个格子里代表一个临床中心。

图13. 每天每个中心的入组人数

此外，希望受试者是随机入组。而不是在相邻的时间内，只有治疗组或对照组的受试者入组。图14中的最右边分布图显示333个受试者和他/她相邻入组的受试者不是来自同一治疗组或对照组， 有372受试者入组时间上是两两受试者来自同一治疗组或对照组，有44个受试者的入组时间是4个相邻入组的受试者来自同一治疗组或对照组。这44个人来自对照组略多于治疗组，highlight的部分显示有44个受试者， 来自9个不同的中心(深绿色部分)。

图14.受试者随机入组

统计分析是快速判断临床试验数据的质量优劣，药物效果是否可靠的有效工具。除了基于风险的监查外，欺诈监查也是监查数据中有意或无意的错误的有效方法。一系列的对不良反应和严重不良反应统计方法也可以用来对其进一步的研究。

本文所有分析与图形与结论，都是完全基于SAS公司下一代临床统计分析平台SAS JMP Clinical生成的。

关于作者：

包文俊，首席科学家，JMP生命科学部，SAS 公司，客座教授，复旦大学。