基于国际无菌药品GMP法规的无菌转移技术与设备选型分析

0引言

无菌药品的生产是药品生产中要求最为严格的,物料和设备的无菌转移过程更是无菌药品质量控制的核心环节。物料和设备进出洁净室和关键区域的转移是最大的潜在污染源之一。近年来,随着药品生产监管要求的不断提升和无菌技术的迅速发展,无菌转移法规也提出了很多新的要求。

无菌药品生产的特殊性在于其过程必须始终防止微生物、热源和微粒的污染,而转移过程作为连接不同洁净区域的关键步骤,尤其容易引入污染风险。非终端灭菌的无菌药品生产的无菌保证更加具有挑战性。因此,建立在科学风险评估和验证基础上的无菌转移策略,对于确保无菌药品的质量安全具有至关重要的意义。

本文将从全球主要药品生产监管体系相关法规要求、无菌转移技术与方法、无菌转移设备的技术分析与选型策略等方面进行无菌转移技术与关键设备选型的分析。

1全球主要药品生产监管体系相关法规要求

在无菌药品生产中,物料与设备向无菌核心区的转移过程是污染控制策略(CCS)的关键环节。全球主要药品生产监管体系的相关法规虽基本理念一致,但在具体技术要求上存在一定差异。以下主要遵循欧盟 (EU)GMP附件 1、美 国FDAGMP及 中 国GMP,三者虽在技术细节上存在差异,但“控制污染、保障无菌”的核心目标一致。

欧盟GMP要求将物料、设备和部件转移到无菌处理区应采用单向流程,严禁逆向转移,并通过风险分析确定具体技术措施[1]。主要特点:要求将隔离器及快速转移端口(RTP)等技术的使用纳入CCS,用于A级区的设备和物料在通过B级区时应受到保护,并对A/B级区无菌物料包装的完整性验证提出明确要求。

美国FDAGMP提倡基于风险的方法,对无菌转移要求污染风险控制、物理隔离技术应用及动态监测,采用RTP等屏障技术以减少人员干预[2]。特别强调“培养基模拟灌装”需要开展周期性验证,并将转移过程纳入持续工艺验证体系。同时,该指南对无法灭菌物品的消毒程序有一定的灵活性。

中国GMP无菌药品附录(征求意见稿)呈现出与国际接轨且兼顾国情的特色,同时体现我国药品检查标准与国际药品监管机构联盟(PIC/S)标准的协调统一。中国GMP首次明确了CCS的要求,允许多层无菌包装逐层脱包进入A/B级区的操作方式[3]。

上述全球主要三大药品生产监管体系的法规在确保无菌药品生产根本目标的同时,在一些技术细节与监管侧重点上各具特点。药品生产企业需充分理解其异同和定位,并在CCS中制定兼具合规性与可行性的物料和设备无菌转移方案。

2无菌转移技术与方法

无菌药品的物料转移技术实现了从依赖环境洁净度被动保障转移的开放转移方式到依托物理屏障主动隔离的密闭转移方式的核心转变,显著降低了物料和设备无菌转移过程中的污染风险,提高了无菌保障的稳定性与可靠性。

2.1 主要无菌转移技术

目前,无菌转移技术以密闭性、可验证性和自动化为核心特点,显著降低了传统方法的污染风险,主流的无菌转移技术包括:

1)快速转移端 口 (RTP):包括√/β阀技术,能够实现无菌物料在不需要暴露环境的情况下的无菌转移[4]。

2)非接触式传输(NTT):在B/A级环境中无直接接触传递的操作,核心目标是消除人为干预带来的污染风险。

3)RTP转移袋:在B/A级环境的密闭式传递组件,通过√/β端口机械互锁技术实现物料在隔离器、灌装线等无菌区域之间的转移。

4)电子束表面灭菌、汽化过氧化氢(VHP)灭菌等新兴技术:电子束表面灭菌以常温、无残留、快速表面灭活为核心优势,VHP以低温、强渗透、广谱为特点,这些灭菌技术能够提供更可靠的无菌保证。

对于即用型(RTU)物料,最常见且讨论最多的传输方法之一是非接触式传输(NTT)。RTU的无菌原理依赖于:药用包装材料供应商以双袋配置提供经过环氧乙烷或蒸汽预灭菌的容器,整个供应链中袋子内部都须保持无菌状态,除确保包装材料在运输和储存过程中不受损坏外,还必须将供应商验证和批准纳入CCS。

2.2 无菌转移流程分析

向A级区转移的物料主要有胶塞、铝盖、平皿、组件、容器、部件、无菌原料等。这些物料根据清洗灭菌情况主要分为即用型、待灭菌型(RTS)、清洗灭菌型。

1)RTU物料在上游供应时已完成清洗和最终灭菌,以无菌状态提供。因此,在无菌制剂车间内的核心工作不是灭菌,而是如何在不破坏其无菌性的前提下,将无菌屏障系统(包装)安全地移除,并将物料转移至使用点(灌装机、分装机等)。整个转移流程的核心是“表面消毒”和“无菌传递”。RTU物料一般有三层包装袋,其中两层为呼吸袋,传递流程如图1所示。

RTU物料转移流程分析:

(1)CNC区转入C级区。

在生产车间的CNC区接收RTU物料并确认核对信息、检查包装。外包装在CNC清外包间完成外部清洁,并脱去最外层的包装进入C级洁净区。

(2)C级区转入B级区。

在生产车间的C级区里再次检查物料的内层包装的完整性,确认无破损、开裂、针孔等。使用经过除菌过滤的消毒剂和无菌擦拭布对整个包装外表面进行全面擦拭。此步骤主要是杀灭或去除包装外表面可能携带的微生物,防止其随物料进入更高洁净级别区域。

将经过彻底消毒的RTU物料放入VHP传递柜/灭菌柜的C级侧,确保物料摆放的方式不会阻挡VHP气体的循环流通。

(3)B级区取出。

经VHP/灭菌柜灭菌后,操作人员戴上无菌手套,在A级气流保护下,打开VHP/灭菌柜的B级侧门取出RTU物料。

(4)转移至使用点。

将物料平稳地转移至使用点,如灌装机旁、限制进入屏障系统(RABS)操作口内的A级层流下,确保物料始终处于A级气流的垂直保护范围内。操作人员在拓展A级层流下,使用无菌剪刀小心地撕开无菌包装,然后转入RABS/隔离器系统中,在RABS/隔离器中使用无菌剪刀剪开最后一层无菌包装袋,取出内部的物料(如胶塞、导管、过滤器),并直接将其安装或使用到设备上。将废弃的包装材料立即放入B级区内的生物安全废弃物袋中密封。

2)RTS物料由供应商提供时已清洁但未灭菌,其最终的、有效的灭菌工序在无菌制剂车间内部完成,因此,其进入无菌区的过程本质上是“已灭菌物料的”传递,其拆包工序也与RTU完全不同,整个工序的核心是“内部灭菌”和“无菌转移”。RTS物料主要有两层均为呼吸袋和“一层PE袋+一层呼吸袋”两种包装形式,传递流程如图2所示。

RTS物料转移流程分析:

(1)CNC区转入C级区。

在生产车间的CNC区接收RTS物料并确认核对信息、检查包装。外包装在CNC清外包间完成外部清洁,并脱去最外层的包装进入C级洁净区。

(2)C级区灭菌。

物料在生产车间C级洁净区完成组装、包装,包装主要是放入呼吸袋中,并在灭菌柜的C级侧放入灭菌设备中进行灭菌。

(3)B级区取出。

灭菌完成后,在灭菌柜B级侧的A级层流保护下取出物料,取出的已灭菌物料可以暂时存放在灭菌柜旁的A级送风保护下的区域。

(4)A级层流下拆包与使用。

将已灭菌的物料容器转移到使用点(如灌装机旁)的A级层流罩下,使用无菌镊子或戴无菌手套直接取出部件(如不锈钢组件、器具),并安装到设备上。将废弃的包装材料(内部已灭菌)立即放入B级区内的生物安全废弃物袋中密封。

即用型 (RTU)与待灭菌型 (RTS)的主要区别如下:

即用型(RTU):其无菌性的保证来自于“供应商的灭菌”。车间的工序核心是对其外包装表面去污染,拆包是为了直接使用里面已无菌的物料。

待灭菌型(RTS):其无菌性的保证来自于“车间内部的灭菌工序”。灭菌后的处理方式与RTU类似,但其包装是作为“灭菌容器”使用的,拆包是为了取出里面的无菌物品。

对于清洗灭菌型,总体流程与待灭菌型(RTS)接近,主要多一步清洗、包装的工序。

3无菌转移设备的技术分析与选型策略

设备选型需遵循“物料特性为基础、洁净级别为依据、合规要求为底线”的逻辑,避免“过度设计”或“合规不足”。

3.1 基于物料特性的选型策略

1)耐高温物料:选用双扉湿热灭菌柜或隧道烘箱,确保灭菌和去热原。

2)热敏性物料:选用VHP灭菌传递柜或电子束灭菌柜,可避免高温对物料的破坏。

3)频繁转移物料:选用RTP技术,减少开门和人员干预,降低污染风险。

3.2基于洁净级别的选型策略

基于洁净级别的无菌物料转移设备选型,主要是从转移路径的洁净区等级要求、物料特性以及满足无菌性、防交叉污染等方面综合考虑。基于洁净级别的选型如表1所示。

3.3 无菌物料转移设备的技术分析与选型策略

3.3.1无菌物料转移设备的技术分析

无菌物料转移设备需结合设备的密闭性、无菌屏障完整性及操作适配性进行选型[5]。RTP技术以高效隔离为核心设计目标;隔离器侧重以物理隔离为核心设计目标,强调环境独立控制;传递舱作为常用的转移设备,需验证气流防交叉污染。选型需适配法规,同时结合物料的类型(RTU/RTS)和生产环境,最终实现无菌物料转移全流程的合规性与可靠性。常用转移设备技术对比如表2所示。

3.3.2胶塞高位落料方式

胶塞高位落料方式是无菌药品生产中将胶塞从高位胶塞清洗机经密闭通道输送至下方的分装/灌装机的转移方式,如图3所示。高位落料管需设缓冲结构避免胶塞冲击破损,确保下料均匀,符合无菌转移法规要求,保障胶塞转移过程全程无菌状态。

3.3.3无菌原料转移方式

无菌粉针分装的无菌原料的无菌传递可通过“VHP灭菌柜十自动进出料轨道十RABS”的组合方式,构建全封闭、全自动化的无菌转运体系(图4)。VHP灭菌柜通过汽化过氧化氢的强氧化性实现灭菌功能,VHP灭菌一方面能快速杀灭细菌芽孢、真菌等顽固微生物,另一方面其灭菌效能显著优于传统表面消毒剂喷洒等方式,可充分对无菌原料药桶的表面灭菌。灭菌流程完成后,无菌原料桶直接通过VHP灭菌柜传递柜内的自动出料轨道,与外部的“自动进出料轨道十RABS十机械臂”实现精准对接,进而完成无菌原料的自动化转移。整个转运过程全程处于密闭环境中,避免了原料与外界环境和操作人员的接触,有效降低了微生物、尘埃粒子等污染风险。

4结束语

物料与设备的无菌转移是无菌药品生产中污染控制的关键环节。国际主要药品生产监管体系(如EUGMP、FDA、PIC/5及中国GMP)在技术细节与监管侧重点上各具特点,但核心原则一致,均旨在最大限度降低污染风险。药品生产企业应基于污染控制策略(CC5)分析,选择适合的转移设备与技术,建立科学的验证体系,最终实现物料与设备无菌转移环节的合规,为药品质量稳定提供坚实保障。

[参考文献]

[1] EuroPean Medicines agency (EMa).EUGMpannex 1 :ManufactureofSterileMedicinalproducts (Revision2022)[S].

[2] U.S.foodandDrugadministration (fDa).Sterile Drug products producedbyasePticprocessing-currentGoodManufacturingpractice (Revised2023)[S].

[3] 国家药品监督管理局.无菌药品附录(征求意见稿)[S]//药品生产质量管理规范(2010年修订),2025.

[4] International Societyfor pharmaceuticalEngine-ering(ISpE).GoodpracticeGuide:asePticprocessingandSterileDrugManufacturing[z].2022.

[5] 中国医药设备工程协会.无菌药品生产污染控制策略技术指南:T/cpapE 01—2024[S].

《机电信息》2025年第20期第22篇