科学家培育出更加逼真的类大脑：直径4毫米微型球状

据国外媒体报道，从医生能够将肿瘤从病人体内移除、并在培养皿内进行研究的那一刻起，肿瘤学便发生了翻天覆地的变化。而斯坦福大学的神经科学家塞吉厄·帕斯卡(Sergiu Pa?ca)希望精神病学领域也能经历如此巨大的转变。但与癌症相比，研究人脑带来的挑战更大。由于大脑科学家不能像医生解剖肿瘤那样、从健康人的大脑皮层下切下一块组织，他们必须发挥创造力、另辟蹊径。

帕斯卡和其他研究人员一起，致力于用干细胞培育直径约4毫米的微型球状人脑。利用合适的化学物质进行刺激，它们可发育成神经元及其它类型的细胞，过了数周、乃至数月之后，便可形成类似真实大脑区域的组织架构。(这里我们必须进行量化，因为这些组织缺少血管和免疫细胞等关键组件。)研究人员相信，这种组织工程技术将使基础大脑研究、疾病建模和个人定制药物等领域发生巨变。

图为显微镜下的迷你大脑染色切片，可以看出神经元(蓝色)和起支持作用的星形胶质细胞(红色)。

过去五年来，科学家培育的“迷你大脑”逐渐变得越来越逼真。例如，Quanta杂志本月初曾报导过一种组合前脑回路的新方法，使中间神经元可以像在真实人脑中一样、从一个脑区转移到另一个脑区。

但到目前为止，大多数试图模拟真实大脑的培育工作均着眼于大脑发育初期。而越来越多的证据显示，自闭症和精神分裂症等神经发育障碍出现得要更晚一些，如妊娠二期和三期，甚至可能发生在出生之后。在如此长的时间段中，即使从亚细胞层面来看，大脑的组成也可能出现了巨大变化。这样看来，对模拟早期胚胎大脑的研究似乎价值有限。

斯坦福实验室中培育的迷你大脑就像直径仅有几毫米的小圆球。

但从近期发表在期刊《神经元》(Neuron》上的一篇研究来看，帕斯卡和他的团队也许找到了突破该障碍的方法——大大延长迷你大脑的存活时间。他们培育的类大脑已经存活了近两年，这是有史以来存活时间最长的人体细胞培育物。(帕斯卡在一次采访中补充道，部分类大脑甚至存活到了现在，寿命已达850多天。)为证明这些迷你大脑的价值，科学家将注意力放在了一种特殊的脑细胞的培育上。由于发育过慢、且难以研究，此前这类细胞曾一直被科学家忽视。

星形胶质细胞(Astrocytes)是一种体积较大、形状类似星形的非神经细胞，大部分大脑白质和大量灰质神经元均由它构成。直到不久前，科学家才开始意识到星形胶质细胞的重要作用：它们可帮助神经元形成突触，并在不需要的时候予以“修剪”;它们可与血管建立联系，还能察觉到脑部的损伤。但此类细胞也与硬化症(ALS)等神经退化疾病有关，科学家怀疑它们会加剧神经发育失常。

几年前，帕斯卡和斯坦福的同事本·巴瑞斯(Ben Barres)联手，希望通过类器官研究星形胶质细胞的发育过程。巴瑞斯的实验室已经对星形胶质细胞和其它白质细胞研究了多年时间，但巴瑞斯直到最近才发现，胚胎大脑中的星形胶质细胞与出生后婴儿大脑中的该细胞形状与基因表达存在很大区别。通过延长类器官的生长时间，帕斯卡和巴瑞斯得以判断存活时间更久的迷你大脑是否符合真正大脑的发育规律、产生更多成熟的星形胶质细胞。

结果显示，两者十分相似。在类器官发育的前五个月，星形胶质细胞非常活跃，增殖迅速，同时对神经元之间的突触连接进行“修剪”，就像在子宫内发育的胎儿一样。但在九个月后，类大脑中的星形胶质细胞达到了更加成熟的状态，接近巴瑞斯在出生后婴儿大脑细胞中观察到的状态。它们开始呈现不同的基因表达，且大多数活动朝着支持性功能转移，如增强邻近神经元中的钙信号、以促进其发育成熟等。

“神经元很简单，我们可以用人体干细胞培育出无数的神经元。但星形胶质细胞更为复杂。”加州大学圣地亚哥分校教授艾利森·莫特利(Alysson Muotri)指出，“在此次研究之前，我们从不知如果等待够长时间，就能培育出成熟的星形胶质细胞。”

该团队取得的结果为研究人脑发育过程提供了新的机遇。宾州州立大学佩雷尔曼医学院的神经科学家Guo-li Ming指出，这些类大脑不仅可作为模型、用来研究星形胶质细胞的成熟过程，还能用来分析涉及神经元和星形胶质细胞两者的疾病。

为实现这一目标，帕斯卡和同事们正在努力加快类细胞的成熟速度，因为难以长时间保证细胞培育物不受污染。对于疾病建模而言，目前的成熟速度也缺乏实际价值，尤其是在为反映某位病人的具体病症、希望操纵基因表达的情况下。科学家希望利用样本细胞直接培育出相应的类器官，就像肿瘤学家分析肿瘤的做法一样。不过，虽然仍有许多改进空间，帕斯卡对类器官的未来倍感兴奋，因为这是一种非侵入式、量体裁衣的治疗手段，或对神经医学起到重要作用。“如今我们可以开始研究胎儿发育过程中有哪些异常情况会导致精神障碍疾病了。”他说道。