窃听大脑
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想象有一台由860亿个交换机组成的便携式计算机，其复杂的通用智能足以构建一个太空文明，但重量仅为1.2至1.3千克，功耗仅20瓦，并且移动时会像果冻一样抖动。现在，人脑中就有这种机制。这是生物进化的惊人成就。但我们并没有相关蓝图。现在设想一下，要怎样在无法观察其微电路活动的情况下，弄清楚这一生物电子学奇迹的工作原理。这就像要求微电子工程师在不使用数字逻辑探针的情况下，对最先进处理器上运行的架构、微码和操作系统进行逆向工程，这几乎是一项不可能完成的任务。因此，我们很容易理解为什么人类大脑（甚至是老鼠和更简单生物的大脑）的许多运作细节仍然如此神秘，甚至对神经科学家来说也是如此。人们通常认为技术属于应用科学，但脑科学研究本质上属于应用传感器技术。发明的每一种测量大脑活动的新方法（包括头皮电极、磁共振成像和植入大脑皮层表面的微芯片）都为了解我们所有器官中最复杂、最人性化的结构带来了重大帮助。大脑本质上是一个电器官，这一事实加上它的胶状稠度带来了一个棘手的技术问题。2010年，我与霍华德•休斯医学研究所（HHMI）的顶尖神经科学家开会探讨了如何利用先进的微电子技术发明一种新型传感器。我们的目标是：在任何给定的极少量脑组织中，同时监听成千上万个神经元之间的电对话。
霍华德·休斯医学研究所的高级科学家蒂莫西•D.哈里斯（Timothy D. Harris）告诉我，对于自由运动的动物体内局部神经回路，“我们需要记录每个神经元的每一次尖峰。”这意味着要打造一根长度足以到达这个思考器官任何部位的数字探针，且该探针要足够细，在进入过程中不破坏脆弱的组织。探针还需要非常耐用，以便在大脑指导身体完成复杂行为时，它能够在数周甚至数月内留在原处不动并可靠地进行记录。
对电气工程师来说，满足这些要求是一项难以完成的任务。但一支由工程师、神经科学家和软件设计师组成的全球多学科团队经过十几年的研发，终于挑战成功，开发出了一款非凡的新工具，目前全球数百个实验室都在使用该工具。作为比利时领先的纳米电子独立研发机构微电子研究中心（Imec）的首席科学家，我看到了将先进半导体技术扩展到生物医学和脑科学新领域的机遇。对这个雄心勃勃的项目进行技术方面的设计和指导是我职业生涯的高光时刻之一。我们把这个系统命名为Neuropixels，因为它的功能类似于成像设备，但它记录的是电场而不是光子场。早期试验已经在进行中，包括一些在人类身上开展的试验，它们有助于探索有关大脑的古老问题。口渴和饥饿等生理需求如何产生驱动力？是什么调节着对生存至关重要的行为？我们的神经系统如何在物理环境中定位一个人的位置？这些初步研究取得的成功让我们相信，Neuropixels正在加快神经科学的发展，它将更快地帮助我们洞悉一系列广泛的正常行为，并有可能为癫痫和帕金森病等脑部疾病提供更好的治疗办法。与4年前生产的最初系统相比，去年演示的2.0版本将传感器数量增加了约1个数量级。它为未来的脑机接口铺平了道路，也许能够让瘫痪的人以接近正常对话的速度进行交流。3.0版本已在早期开发中，我们相信Neuropixels正站在能力指数级增长道路的起点，如同摩尔定律一样。
20世纪50年代，研究人员使用了一种原始的电子传感器来寻找导致帕金森病的神经元。之后的70年里，这项技术取得了长足进步，经过微电子革命，从接收神经元发出的微小电压尖峰的电极，到增强信号和降低噪声的放大器和数字转换器，再到为探针供电并输出数据的细线，组成大脑探针的所有组件都微型化了。2010年，我开始与HHMI神经科学家合作时，由NeuroNexus和Blackrock Neurotech制造的最好的电生理探针可以一次记录大约100个神经元的活动。但它们只能监测大脑表面附近皮质区域的细胞。因此，浅层传感器无法进入大脑深层区域，如控制饥饿、口渴、睡眠、疼痛、记忆、情绪和其他重要感知和行为的下丘脑、丘脑、基底神经节和边缘系统等。Plexon等公司制造的探针可以进入大脑深处，但仅能同时采样10到15个神经元。因此，我们设定了一个大胆的目标：将这一数字提高一到两个数量级。
为了解大脑回路的工作原理，我们非常需要记录活体动物体内成百上千个神经元在交换信息时的个体急速活动。头骨上的外部电极没有足够的空间分辨率，而功能性磁共振技术达不到记录快速变化的信号所需的速度。窃听这些对话需要在对话发生的空间中进行，我们需要一种方法，使成千上万个与神经元垂直柱直接接触，把微米大小的电极放在大脑中的任何地方。（神经科学家偶然发现，当大脑区域处于活动状态时，相关信号会在垂直和水平方向通过该区域。）
这些功能目标促使我们的设计朝着装有电子传感器的细长硅柄方向发展。然而，我们很快就意识到，我们面临着一个关键的材料问题。我们需要使用Imec的互补金属氧化物半导体（CMOS）制造厂来大规模生产数千种复杂器件，以便让研究实验室能够负担得起。但兼容CMOS的电子器件在进行高密度封装时非常硬。相比之下，大脑则具有希腊酸奶般的弹性。如果把一把细面条插入酸奶中，然后摇晃几次，你就会发现问题所在。如果面太湿，它就会在进入时弯曲，或者根本进不去。如果太干，它就会断裂。我们该如何制造既能够在进入时保持笔直，同时又具有足够的弹性，可以在晃动的大脑中保持几个月完好无损，而且不会损伤邻近脑细胞的直柄探针？脑生物学专家建议我们用金或铂做电极，用有机金属聚合物做直柄。但这些材料无法与先进的CMOS制造工艺兼容。经过一些研究和大量工程设计后，我的Imec同事希尔科•穆萨（Silke Musa）发明了一种氮化钛，这是一种可以与CMOS制造厂和动物大脑兼容的极为坚韧的电陶瓷。这种材料有孔隙，因此阻抗低；这一特质也非常有助于电流进入和清除信号，且不会加热附近的细胞、产生噪声和破坏数据。得益于大量的材料科学研究和从微电子机械系统（MEMS）借用的一些技术，我们现在能够控制直柄和氮化钛电极沉积和蚀刻过程中产生的内应力，使直柄始终保持几乎完美的直度，尽管它只有23微米厚。每个探针包含4根平行的直柄，每根直柄上密布着1280个电极。1厘米长的探针足以到达小鼠大脑中的任何位置。2021年发表的小鼠研究表明，Neuropixels 2.0设备可以在不影响小鼠生活的情况下连续6个月从相同神经元收集数据。
兼容CMOS的直柄的弹性和脑组织的弹性相差千倍，这在我们的长期研究中提出了另一个重要问题：当探针不可避免地相对于移动的大脑变换位置时，要如何继续跟踪各个神经元？神经元大小为20～100微米，而每个方形像素（我们这样称呼电极）的直径为15微米，小到足以记录单个神经元的孤立活动。但经过6个月的推挤，探针整体会在大脑内移动500微米。在这段时间内，任一特定像素都可能会观察到几个神经元出现又消失。
每根直柄上的1280个电极均可单独寻址，4根平行直柄可为我们提供一个有效的2D读数，这与CMOS相机图像非常类似，也是Neuropixels名字的灵感来源。这种相似性让我意识到，神经元相对于像素的移动问题恰好与图像稳定类似。就像一台摇摇晃晃的相机拍摄的对象一样，大脑中神经元的电行为是相互关联的。我们可以采用多年前为解决相机抖动而开发的知识和算法，解决探针抖动问题。随着稳定软件的激活，当神经回路在任一或全部4根直柄间移动时，我们现在能够应用自动校正。2.0版本将前级探头（位于头骨外的电路板，用于控制植入的探针和输出数字化数据）缩小到了拇指指甲大小。现在，1个前级探头和1个底座可以容纳2个探针，每个探针延伸出4根直柄，总共可支持10240个记录电极。Neuropixels的用户基础也在快速增长，由用户编写的控制软件和应用程序可以对从探针碰触的成千上万个神经元中任意选择的768个不同神经元的放电活动进行30千赫的实时采样。这种高采样率是CMOS成像芯片每秒60帧记录速度的500倍，可产生大量数据，但这些设备还无法捕获它接触到的每个神经元的活动。计算技术的不断进步将帮助我们解决这项技术未来几代中的带宽限制问题。
短短4年内，我们的像素密度几乎翻了一番，我们可以同时记录的像素数量也翻了一番，并且像素总数增加了10倍以上，而外部电子设备的尺寸却缩小了一半。商业规模的CMOS和MEMS制造工艺的使用在很大程度上推动了我们取得摩尔定律式进步的速度，而且这一趋势还在延续。下一代Neuropixels 3.0已经在开发中，预计将于2025年左右发布，依然保持了四年一代的节奏。预计3.0版本的像素数量将再次猛增，可窃听5万到10万个神经元。我们还打算增加探针，并将输出带宽增加2倍或3倍，同时将底座缩小至原来的1/2。就像半导体行业早期的微芯片一样，我们很难预测Neuropixels技术的所有应用场景。自2017年以来，这一技术得到了越来越多的应用。现在，全球有650多家实验室的研究人员正在使用Neuropixels设备，而且出现了一个蓬勃发展的开源社区，正在为其开发应用程序。如雨后春笋般涌现的各种项目很有趣：例如，西雅图的艾伦脑科学研究所最近使用Neuropixels为参与视觉感知的10万多个神经元创建了一个活动数据库，而斯坦福大学的一个研究小组使用了这款设备来绘制小鼠大脑34个不同部位的口渴感知表现。我们已经开始制造长达5厘米的探针，并确定了15厘米探针的开发路径，这个长度足以到达人脑的中心。Neuropixels在人类身上进行的初次试验取得了成功，预计该设备很快就能以10微米的精度更好地定位植入式刺激器，减轻帕金森病引起的震颤。很快，这些设备也可能有助于确定癫痫患者大脑中导致癫痫发作的区域，以便通过矫正手术准确地消除问题部位而不碰触其他区域。这项技术的未来几代可以作为传感器发挥关键作用，帮助那些因神经退行性疾病或创伤性损伤“闭锁”的人以接近正常对话的速度进行交流。每年，全世界约有6.4万人患上运动神经元疾病，这是导致这种情况的更常见原因之一。虽然要发挥Neuropixels在这一关键应用中的潜力还需要做很多工作，但我们相信，快速且实用的大脑通信将需要长时间地精确监测大量神经元活动。从湿件到硬件的电气化模数接口由来已久。神经科学和微电子工程的进步与融合让我们终于有了一种工具，可以开始对神奇的大脑进行逆向工程。
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