用于高灵敏度分子检测的纳米孔场效应晶体管

时间：2024-09-09 10:43:40

关键字：分子检测纳米孔场效应晶体管

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[导读]自 2003 年人类基因组计划首次测序人类基因组以来，高通量测序取得了显著进展。DNA 检测和测序的关键作用在 COVID-19 大流行期间凸显出来，它在诊断检测和了解 SARS-CoV-2 病毒方面发挥了关键作用。除此之外，DNA 筛查的成本曾经高达 1 亿美元，如今已降至 1,000 美元，为非侵入性产前检测 (NIPT) 等经济高效的应用开辟了道路。

自 2003 年人类基因组计划首次测序人类基因组以来，高通量测序取得了显著进展。DNA 检测和测序的关键作用在 COVID-19 大流行期间凸显出来，它在诊断检测和了解 SARS-CoV-2 病毒方面发挥了关键作用。除此之外，DNA 筛查的成本曾经高达 1 亿美元，如今已降至 1,000 美元，为非侵入性产前检测 (NIPT) 等经济高效的应用开辟了道路。

短读测序技术的挑战在于需要扩增初始样本并同步相同的分子，从而限制每次识别不超过 300 个碱基对。然而，单分子传感可以通过消除这种扩增需求来提供解决方案。此外，高效的读取技术可以促进 DNA 用作档案数据存储，而这目前是一项非常昂贵的工作。因此，生命科学研究仍在寻找能够提供快速且经济高效的单分子传感解决方案的平台，不仅包括 DNA，还包括其他分子。

例如，蛋白质是医学诊断的基石，因为它们与个体的表型直接相关。与约两万个基因的静态基因组相比，由数百万种蛋白质组成的动态蛋白质组对疾病具有显著的特异性。然而，它带来了独特的阅读挑战。蛋白质以二十种不同的氨基酸为组成部分，无法复制，血浆浓度水平可以跨越十六个数量级。因此，高通量单分子传感变得势在必行，尤其是对于低流行蛋白质感兴趣的疾病，例如早期癌症。

进入基于芯片的生命科学

基于芯片的生命科学应用将生物传感或测序与半导体行业在纳米级设备方面的实力相结合，有可能彻底改变我们对生物学的理解。尽管如此，其在基因组和蛋白质组测序等方面的应用仍处于开发阶段。

目前市场上单分子传感的典型例子包括零模式波导和纳米孔。虽然这些技术为短读技术提供了显著的优势，但光学衍射和吞吐量有限等挑战仍然存在，导致它们体积相对较大或输出有限。

Imec 的创新方法

为了应对这些挑战，imec 正在利用其 CMOS 技术和 300 毫米洁净室来实现生化传感器的电气化。与传统的光学方法不同，读出电路直接集成到生物传感器中，从而实现更快的处理速度。此外，由于数十亿个晶体管可以安装在一个芯片上，因此可以实现前所未有的并行化。这可能为高通量传感平台铺平道路，例如用于 DNA 检测，大大超过目前可用的吞吐量，或用于蛋白质检测，目前尚不存在。

更具体地说，imec 正在研究将传统的金属氧化物半导体场效应晶体管 (MOSFET) 改造为液栅场效应晶体管。当生物分子附着在栅极经过化学改性的介电表面上时，由此产生的装置会发出可测量的“开关”电信号，从而导致其阈值电压发生变化。对于这种液栅 FET 或兼容 CMOS 的生物传感器，“纳米线”栅极的宽度和长度最好缩小到几十纳米(再小一点，信号就会饱和并最终下降)，以优化单分子传感。这提高了灵敏度，因为晶体管的单分子信号与表面成反比，这对其噪声的影响较小。

在液体环境中获得性能良好的纳米级 CMOS 器件极具挑战性。部分原因是液体环境中带反电荷的离子会被带电的生物分子吸引，从而屏蔽要检测的电荷(因此称为“电荷屏蔽”)。

2020 年，imec 通过解决这些挑战取得了突破。成果是：最小的基于硅 FinFET 的生物传感器，具有前所未有的 50 纳米长通道，能够检测极少量的 DNA 分子。

纳米孔场效应晶体管 (FET)：新篇章

在 2023 年 IEDM 会议上，imec 推出了另一项开创性的设计——纳米井 FET(图 1)。这项创新基于传统的 FinFET 原理，在纳米线中引入了一个额外的井，进一步提高了器件的灵敏度。该器件采用 35-40nm 宽的硅 FinFET，以 25nm 纳米井作为有源传感区域。