过滤洗涤干燥三合一设备的工程设计探讨

引言

在制药行业,药品在结晶釜内结成悬浮液,用离心机进行固体和液体的分离,得到滤饼,然后进入洗涤罐进行清洗,再进入单锥干燥机或烘箱进行干燥。物料需要通过几个设备,在物料转换过程中无法完全密封,为解决这一难题,近年研发的过滤洗涤干燥三合一设备(下文简称"三合一设备")集晶体的固液分离、洗涤过滤和低温真空干燥功能于一体,在一个密封的容器内完成上述工艺操作,从而有效地防止了人为污染,保证了药品内在质量。这种新的三合一设备具有操作过程简便密封、物料转换方便、生产效率高、产品质量好等特点,因此已逐渐为原料药生产厂所采用。

1三合一设备的构造与功能

1.1三合一设备的构造

三合一设备有两种,分别为平板式三合一设备和筒锥式三合一设备,图1所示为平板式三合一设备,使用较为广泛,它的主要构件包括三合一设备本体、搅拌装置、过滤盘与底盘、排料装置及控制箱等。

图1三合一设备的主要构件

三合一设备本体是一个压力容器,并带有夹套,包括一个封头和圆柱形筒体,内部具备控温夹套和保温层。本体上设有上测温接口、清洗口/溶剂入口(3个均布)、压力传感器接口、带灯视镜、压力表接口、搅拌装置接口、人孔、灯视镜、压力表接口、吹扫阀进气口、原料进口、带视镜手孔、气体进口、真空口/捕集口、备用口、上罐体热水进出口、搅拌奖热水进出口、封头热水进出口、捕集器热水进出口、出料阀侧出料口/下料口、取样口、爆破片接口、滤液出口、罐底热水进出口、反吹口、平衡口、下测温口、捕集器清洗口、出料阀清洗口、出料阀清洗液排放口、验证口/波纹管清洗口。

搅拌装置包括电机、减速机、轴封结构、搅拌轴、搅拌奖叶和变频器几个部分。搅拌轴分空心轴和实心轴,在机组中起到带动奖叶正反转和上下移动的作用。搅拌奖叶的数目可以根据过滤面积的大小而定,一般在2m²以下设备常用S型双奖叶,过滤面积大于3m²可选用三奖叶形式。变频器用来控制搅拌轴的转速。

过滤盘和底盘的组件包括过滤板、支撑环、底盘及脚轮几个部分。底盘下置夹层可通入热媒,对干燥物料起加热作用,而过滤板(片)支撑环花板则全部与底盘连接,底盘再通过卡箍或快接螺栓与三合一机组本体相连接。当底盘从本体卸下来后,可以用支腿脚轮从筒体下面移出来,完成滤盘的清洗工作,除去积存在滤板上的少量物料。过滤板又称为"过滤介质",有织物介质、多孔物质烧结而成的烧结板、烧结金属网、用聚合物烧结的过滤板等。过滤烧结板可为单层网板,也可做成多层网板,同时也可以做成不同孔径、分上下两层的烧结板。过滤烧结板大部分为圆形片状结构,支撑环用来支撑烧结过滤板,焊接固定在底盘上。

排料装置,内嵌式出料机构,出料无残留设计:配备锁紧机构,确保密封及出料操作安全。多数三合一设备在本体圆筒下侧面设置排料阀,并与设备本体内壁紧密吻合,其中,在阀腔中配置自动清洗装置,而阀腔下方出料口配有卡箍式快开盲板,平时蒙住排料阀出口,出料时打开。排料阀可全自动液压开闭,也可以手动操作,无菌级设备的排料阀应具备CIP和SIP功能。

三合一设备控制部分按常规配置,分为两部分,一是控制箱,二是操作箱。三合一设备的控制系统可控制搅拌奖叶的正转反转,而奖叶的转速调整则由机组的变频调速器直接进行控制。搅拌奖叶的升降、过滤板盘的升降、卡箍的开关、排料阀的开关等工艺操作过程均由PLC控制的液压系统中的电磁阀来完成。

1.2三合一设备的功能

三合一设备的主要功能包括过滤功能、清洗功能、干燥功能、CIP和SIP功能。

(1）过滤功能:将结晶釜中结晶后的物料(固液混悬物）搅拌均匀,然后过滤,实现晶体与母液的固液分离。

(2）清洗功能:对易清洗的物料,可以不搅起晶体的滤饼层进行清洗、过滤:对于难以清洗的物料,可搅起晶体的滤饼层,用洗涤剂进行置换清洗及过滤:可进行一次,也可反复进行几次,直到清洗干净,达到工艺要求为止。淋洗后可以从清洗喷淋球中加入清洗剂,并开启搅拌顺时针旋转,把晶体滤饼粉碎松开,使其与清洗液充分混合呈糊状,并通过搅拌对晶体进行搅拌清洗。

(3）干燥功能:开启真空阀门对筒体内进行减压,同时开夹套加热循环系统(筒体、筒底、搅拌轴、奖叶）,按工艺规定的温度进行真空干燥,届时也可以开搅拌,顺时针转动,粉碎松开滤饼,加快干燥,或更换方式,用通入干燥的热空气对物料进行热空气干燥。低温真空干燥达到干燥标准指标后,可以自动出料。真空干燥时,抽真空可由罐体上面抽,也可以从罐体滤板下方抽,同时在筒体夹套、搅拌轴、奖叶通入恒温热水对物料进行加热,从而达到干燥的目的。干燥后,开启搅拌阀和排料阀进行自动出料。

(4）CIP和sIP功能:工艺操作结束后,在筒体内和排料阀腔中对整个筒体和排料阀进行在位清洗,清洗后再用蒸汽灭菌。凡与物料接触的部件均可以进行全自动在位清洗,包括本体、管道、管接件、排料阀等:在自动清洗后,可在不移动及拆开零部件的状态下进行在位灭菌,便于做好设备的清洗验证和空罐的灭菌验证。

在位清洗(Clean-in-Place,CIP）是一种不需要拆卸的清洁管道、容器、工艺设备、过滤器及相关配件内部表面的方法。使用CIP技术的好处是:清洗速度更快,劳动强度更小,可重复性更强,对人类造成的化学暴露风险更小。CIP最初是手工操作的,包括平衡罐、离心泵和与被清洗系统的连接。

在位灭菌(sterilization-in-Place,sIP）系统负责反复对产品接触区域进行蒸汽处理,包括容器、流动路径和取样口。这可能是为了减少系统上的生物负荷,或在批次结束时杀死有害物质。典型的sIP系统将确保所有被蒸的区域都暴露在活蒸汽中足够的时间。蒸汽系统必须能够测量和控制蒸汽的温度、压力和/或流量,以确保有足够的蒸汽。

2三合一设备的工作原理

对于三合一设备,过滤、洗涤和干燥全过程是在同一容器内进行的。固体出料系统自动出料,降低了劳动强度,可以在线清洗、在线灭菌:整个操作可以在稀有气体保护下进行,安全可靠:过滤底板可拆卸,有助于设备彻底清洗,适用于无菌原料药的生产,完全符合GMP和FDA的生产要求。三合一设备的工艺流程如图2所示。

2.1过滤阶段

过滤阶段主要实现产品的滤饼和母液的分离。需要过滤物料通过设备进料口压入釜内,在搅拌机构运作的同时,通过在设备顶部通入压缩气体或在设备滤液出口处抽真空的方法对物料进行正压或负压过滤:过滤机构与搅拌螺带间隙中形成十分薄的滤饼层,过滤效率高。在过滤的过程中,晶体颗粒被截留在过滤介质的一侧,而在介质的另一侧是滤出的清液。当滤饼厚度超过500mm时,由于滤饼层产生的阻力越来越大,过滤效率将下降,过滤时间将加长。

2.2洗涤阶段

洗涤阶段主要是滤饼的进一步纯化、残留母液的清洗和预脱水。过滤结束后,由设备直筒上部管口加入洗涤液,持续搅拌,后续通过加压或抽真空的方法再次过滤:反复过程执行直至物料参数达标。洗涤的作用是把残留在滤饼中的滤液或溶于洗涤剂的可溶物逐步置换掉,保证药物晶体的纯度。洗涤时间不是越长越好,而是从小样试验中找到一个最经济合适的时间及洗涤次数。

2.3干燥阶段

干燥阶段主要是滤饼的脱水干燥处理。在搅拌滤饼的同时对其进行加热,湿分迅速蒸发,达到干燥的效果。滤饼干燥设备夹套层及内部空心搅拌螺带内通入热媒,同时由设备直筒上部管口进行抽真空,对过滤后的物料进行抽真空干燥。搅拌机构仍保持转动,物料充分翻动,无死角接收热量传导,高效干燥:干燥过程可通过设备测温仪实现工艺温度控制,设备设有真空取样器,可实现真空在线取样,对干燥物料进行实时取样分析。

按生产工艺规定的条件(时间、温度、真空度、水分）进行物料干燥,符合质量标准后,停止设备内部加压(抽真空）过程:待设备内部压力达到大气压时,打开出料阀,反向驱动搅拌机构辅助完成自动出料,推动物料从侧出斜口自动卸出。

当卸料完毕后,即可开始对三合一设备进行在位清洗与在位灭菌。

3三合一设备的工程设计与制造

3.1三合一设备的设计选型

三合一设备按用途可以分为两种,一种为非无菌级设备(化工级）,即产品不需要检测微生物指标:另一种为无菌级产品的设备,即产品需要检测无菌、热原、澄明度等指标。

在选择使用三合一设备时,首先要弄清楚下列几个工艺方面的要求:物料的理化特性、反应时的温度,料液的粘度、比重,设备的工作压力、工作温度、加热方式、过滤方式、防爆等级等。三合一设备的主要参数为过滤面积,过滤面积受设备直径限制,不可能很大,因此适合易于过滤的物料,固形物为结晶体,滤液粘度小、表面张力小,即非粘性松散型物料。易于过滤的物料也易于干燥,由于有机溶剂易于挥发,蒸发潜热小,干燥所需的热量较少。三合一设备的尺寸规格如表1所示。

3.2三合一设备布置

三合一设备处于工艺下游,一般布置在车间的一楼,根据工艺需求可每台设备单独设置房间。三合一设备布置在房间中央,设备需设置操作平台,平台高度在罐顶管嘴与支撑结构之间。三合一设备的一侧需留通行空间,便于操作人员携带推料口隔离器进入三合一设备后方的推料口进行操作,而设备另一侧可设置操作平台的楼梯。三合一设备正前方为出料装置以及底盘拆卸时的退出方向,因此三合一设备与门口需保留足够的操作空间。

三合一设备检修需设置减速机的吊点、捕集器吊点、烧结板吊点。把底盘从三合一设备底部拖出后,在底盘的正上方设置烧结板吊点。三合一房间需设置地漏、监控摄像头、一个单相防爆电源插座、一个三相防爆电源插座,三合一房间可设置可燃气体探头、氧含量检测仪。

如果房间有洁净要求,房间需设置吊顶,吊顶高度高出三合一设备操作平台2500mm左右,同时设备正上方的吊顶需高出设备运行时最高点300mm。如果房间层高受限,吊顶可设置不同的标高,三合一设备的正上方吊顶可高于设备四周的吊顶。

三合一设备可配套安装捕集器,直接安装在设备管口上,其他配套设备有热水箱、冷凝器、凝液接收罐、真空缓冲罐和真空泵,这些设备可布置在房间外。

3.3三合一设备的管道布置

工艺物料管线从反应釜连接到三合一设备,管线从三合一房间吊顶敷设到三合一设备物料管口方位的上方,沿墙壁下行至管口附近再进入房间,末端设置软管接头。反应釜到三合一房间的管道宜采用步步低布置,不能有低点积液。

三合一设备底盘有2个管口,1个是滤液出口,1个是气相管口。滤液管道连接到母液接收罐,再经输送泵输送到废液罐。气相管道连接到冷凝器,冷凝后的液体进入凝液接收罐,冷凝后的气体进入尾气处理系统。

从配套的热水箱到三合一设备有一供一回两根总管,总管分三路分别连接到底盘、本体夹套、搅拌轴的热水进出管口。

在三合一设备的操作平台上下各设置一组公用工程站,包括氮气(N2）、工艺水(PW）、压缩空气(PA）、安全呼吸供气(RA）。三合一房间内的管道在空间布局上不能影响到设备周围的通道、设备底盘的拆卸等,必要时可采用软管连接。

3.4三合一设备的制造要求

三合一设备的本体、清洗球、搅拌轴、奖叶、过滤板、底盘、支撑架、搅拌轴套及管口的材质要求:对非无菌级可选用304不锈钢制作:对无菌级设备,则宜全部选用316L不锈钢制作。

三合一设备的制造技术要求:所有受压部件焊缝应为全焊透、全熔合焊缝,所有接管与壳体的连接焊缝应全焊透。对接焊缝磨平,与物料接触部分机械抛光至Ra≤0.4μm,不锈钢外露表面机械抛光至Ra≤0.8μm.并做特殊磨砂处理。搅拌的检验按《机械搅拌设备》(HG/T 20569一2013）执行,组装完毕后,以水代料进行试运转,时间不少于8h:在试运转过程中,不得有不正常的噪声和振动等不良现象。电机及传动装置部分用304板包起来。设备出厂前,搅拌轴在空运转时做跳动,测试跳动结果0.065为合格:设备出厂后,现场组装完毕,搅拌轴在空运转时做跳动,测试跳动结果0.065为合格。液压油管内置于保温筒体。设备需做核黄素全覆盖喷淋球试验,保证设备内表面能100%覆盖。最后筒体水压试验时,试验完成后,延长保压15min,目视检查设备整体情况。

4结语

本文通过对三合一设备构造、功能、工作原理以及技术要求的详述,分析了三合一设备布置和管道布置要求,分析了三合一设备的优缺点。在实际项目中,可结合本文分析和业主的实际需求来选择和设计三合一设备。