符合最新制药法规要求的湿热灭菌柜的设计分析

引言

湿热灭菌法是指用饱和蒸汽、过热水或混合蒸汽一空气进行灭菌的方法,其具有穿透力强、传导快、灭菌能力强的特点,为热力学灭菌中最有效及用途最广的方法之一,故湿热灭菌柜在制药行业的用途十分广泛,药品、玻璃器械、培养基、无菌衣、辅料及其他遇高温与湿热不发生变化或损坏的物质,均可在湿热灭菌柜进行灭菌。湿热灭菌柜的部件包括灭菌腔体及夹套、密封门、管路系统(蒸汽管路、压缩空气管路、冷却水管路)、仪表及控制系统、无菌过滤器、真空泵等。本文将以2010版GMP要求为基础,结合国内外其他最新法规指南的要求,探讨湿热灭菌柜各部件的设计要点。

1新版GMP要求

《药品生产质量管理规范》(GoodManufacturePractice,简称GMP)是药品生产和质量管理的基本准则,要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面进行管理控制,避免污染和交叉污染。其中2010版GMP对制药设备有如下要求:

第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途,应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险,便于操作、清洁、维护,以及必要时进行的消毒或灭菌。

第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀,不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。

第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染,应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。

以上三条是新版GMP对制药设备设计、材质、仪器仪表和润滑剂的基本要求,也是湿热灭菌柜类设备必须遵守的。

2010版GMP附录1:无菌药品对湿热灭菌方法有如下要求:

第六十一条采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的,通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟,流通蒸汽处理不属于最终灭菌。

第七十条(一)在验证和生产过程中,用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置,设置的位置应当通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间一温度曲线。

采用自控和监测系统的,应当经过验证,保证符合关键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障,并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。

(三)应当监测每种装载方式所需升温时间,且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。

(四)应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品,任何与产品或物品相接触的冷却用介质(液体或气体)应当经过灭菌或除菌处理。

第七十一条湿热灭菌应当符合以下要求:

(一)湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度或压力。

腔室底部装有排水口的灭菌柜,必要时应当测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。灭菌工艺中包括抽真空操作的,应当定期对腔室作检漏测试。

结合新版GMP对制药设备和湿热灭菌工艺的基本要求,以下简要探讨湿热灭菌柜各部件的设计要点。

2设计要点

2.1材质要求

为了符合新版GMP"生产设备不得对药品质量产生任何不利影响"的要求,同时考虑到与蒸汽接触的材料应能耐受蒸汽以及冷凝物的侵蚀[3],并不会导致蒸汽质量的下降,灭菌柜腔体的材质通常选择奥氏体不锈钢[4],如316L或316Ti。316系列不锈钢因添加了Mo元素,使其耐蚀性和高温强度有了较大的提高,耐高温可达到1200~1300℃,可在苛酷的条件下使用。灭菌柜夹套材料通常也是不锈钢,如304、316或316L。如灭菌柜夹套使用工业蒸汽加热,夹套也可采用碳素钢。然而,若腔体使用不锈钢而夹套使用碳素钢,需考虑接触部位的腐蚀问题。

2.2灭菌柜腔体及夹套

灭菌柜腔体通常设计成弧形内角的矩形容器或圆桶形结构,以便冷凝水排放。腔体板层应适当倾斜及开孔以最大限度减少冷凝水聚集。腔体排水口应当有一个挡板来保护整个排水管路或真空系统不被碎玻璃或其他碎片损坏。通常还应有一个蒸汽夹套来隔离腔体以改善温度分布。但为避免过热影响灭菌效果,夹套的蒸汽压力和温度通常比腔体的蒸汽压力和温度要低。同时为减少热损失,提供更好的温度分布及为操作人员提供保护,灭菌柜外表面应该是隔热的。为了符合新版GMP要求,便于进行灭菌柜的验证,灭菌柜腔体上应当预留有温度测试口,便于插入热电偶进行温度分布测试。灭菌柜腔体和夹套还应参照压力容器标准进行设计,如有相应安全减压装置。

2.3密封门

腔体门可设计成平移式或旋转式。其中平移门沿着轨道滑动,可以使用气体或电动机来驱动其开关,平移门应有安全装置来保证当门开关过程中有障碍物时,门不会关闭。旋转门沿一个轴旋转,设计时应考虑现场是否有足够的空间允许门旋转打开。旋转门可采用径向臂或机械关闭挤压密封圈实现关门。门密封圈是实现门密封的重要部件,可采用硅橡胶材质,硅橡胶具有极好的密封性能,防水不漏,可置高强温下加热,不变形,不产生有害物质。门密封圈应设计安装在锥形槽中,在压缩空气或蒸汽作用下延伸膨胀实现灭菌柜门的密封。虽然驱动门密封圈的蒸汽或压缩空气不与产品接触,然而腔体的这个区域还是可能会发生泄漏。如果泄漏发生,将导致灭菌柜的热分布不均匀。因此为保证灭菌柜门的密封严密性,必须对门密封圈施加压力高于腔室压力。

2.4管路系统

管路通常采用优质不锈钢材料,如304、304L、316或316L。与内室腔体相接的宜采用316L卫生级管路,其余管路可采用304不锈钢。垫片作为管道的重要连接密封部件,有PTFE(聚四氟乙烯)、FKM(氟橡胶)和VM0(硅橡胶)等材质可选择,用于蒸汽管路的垫片推荐使用PTFE、FKM。管路内表面光洁度必须满足工艺和相关法规要求,根据ASMEBPE一2016[5]要求,管路内表面的光洁度在0.6μm(25μin)以内。若客户对管路光洁度有不同的要求,可参考ASMEBPE一2016的要求进行处理。同时,管道的尺寸应能提供足够的流量,以满足工艺需求。为了安全以及减少热损失及冷凝水形成,当蒸汽和水的管道温度高于60℃,应进行保温隔热处理,保温材料应当无石棉、无氯、无脱落。管路还应设计有一定的坡度以利于污水和冷凝水排放。根据ASMEBPE一2016,管道排净推荐使用重力自排,其坡度要求不应低于GSD2(相当于1%)。管路的死角应当最少,如果灭菌工艺需要使用注射用水,死角管路应当允许吹扫。阀门也应满足工艺需求,例如,蒸汽管路选用气动不锈钢角座阀,其他管路选用卫生级隔膜阀。如果灭菌柜蒸汽进口压力超出灭菌柜的建议值,应当考虑使用蒸汽调节阀或减压阀调节蒸汽压力。为了快速排除腔体中大量空气和冷凝水,应选用一个合适的恒温式疏水阀。

2.5无菌空气过滤器

为保证冷却干燥过程中灭菌物品不被空气二次污染,灭菌柜的呼吸器应采用0.22μm除菌过滤器。过滤器外壳可选用不锈钢或一次性的,可以在线灭菌,并有进行在线完整性测试的接口。过滤器与灭菌室之间应装有止回阀,以避免蒸汽进入过滤器。

2.6仪表和控制系统

2.6.1控制面板、仪表、传感器

本地控制面板应包括开始/停止按钮、门控制按钮、腔室/夹套压力/温度显示仪表、灭菌详细数据的本地打印机、灭菌图表的本地打印机、声光报警显示器、本地人机界面。

灭菌柜的仪表和按钮应设计安装在操作者易于观察和操作的地方,仪表上的读数应易于被正常视力人员在最小照度(215±15)lx下距1m左右远的地方读出。

为符合新版GMP要求"在验证和生产过程中,用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置,设置的位置应当通过验证确定",灭菌柜应包括两种温度传感器并分别设置:温度记录传感器、温度控制传感器。这些传感器与灭菌柜的连接如图1所示。

温度传感器应采用精度至少为±1%的铂电阻或热电偶,当一个移动式温度传感器及其接线放置于灭菌室内,它在设计上应能抗高温并采用压力、真空和蒸汽密封措施。

2.6.2控制系统

控制系统应设计实现以下功能:(1)选择并启动不同种类的灭菌程序(如织物程序、器械程序、液体程序、BD、保压测试等);(2)灭菌程序编程功能;(3)维护功能;(4)灭菌程序状态和报警扫描;(5)遇到特定报警时自动停止以达到安全状态;(6)本地显示报警和确认。

以下关键数据要被控制并记录:灭菌日期、灭菌时间、批号、灭菌程序、温度、压力、灭菌循环阶段、灭菌持续时间、报警等。

控制系统的设计还应符合GMP最新附件1:计算机化系统的要求,如:密码控制和权限等级、数据审计跟踪功能、数据备份与恢复功能。

若采用电子数据和电子签名的还应符合21CFRpart11的要求。

3结语

本文以2010版GMP要求为基础,结合国内外其他最新法规指南的要求对湿热灭菌柜的材质、腔体及夹套、密封门、管路系统、空气过滤器和仪表控制系统的设计要点进行了详细分析,用以帮助药机企业更好地进行湿热灭菌柜的设计,制药企业在湿热灭菌柜选型、灭菌柜URS开发时也可以参考以上要点。