压片过程参数对片剂质量影响的研究

引言

片剂是药物与适宜的辅料混合均匀后,通过制剂技术压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂。因其具有剂量准确、性质稳定、携带方便、易于服用及产量高等特点,成为现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一。在制药行业,每天有超过十亿片的片剂在压片机中制成,在压片过程中,经常会遇到裂片、松片、黏冲、片重差异超限、崩解迟缓等问题,这些问题不仅影响片剂的外观形状,而且还直接影响到片剂内在质量。压片过程是一个复杂的过程,片剂的质量性能与压片过程中的参数有直接关联,因而压片过程参数吸引了广大研究人员、设备供应商及操作者的关注,对其进行优化,有助于克服压片机运行过程中的困难和减少设备故障。

粉末直接压片法是将药物的粉末与适宜的辅料分别经过筛选、混合后直接压缩成片。使用这种方法的优点是制作过程无须制粒,因此节能省时,尤其适合湿热敏感的药物制备,但缺点是存在粉末流动性差、片重差异大、易裂片等问题,使得该工艺的应用受到一定限制。粉末压片成形是一个复杂的、不可逆的动态过程,粉末颗粒间、粉末与中模内壁之间均存在一定的摩擦作用,颗粒各向受力不同,使得粉体内各部分受到的压片力也各向异性,制得的片剂内部密度分布、应力分布不均,硬度大小各不相同,易脆,崩解迟缓。为了合理地制订压片工艺参数,需要对压片过程进行深入的研究。

1仪器与试药

(1)仪器:K0RsCHxL-100型旋转压片机(K0RsCHAG,Germany):HBD-200型桶式混合机(南通贝特医药机械有限公司):TBH350iC型片剂硬度测定仪(Erweka,Germany):TAR220型片剂脆碎度测定仪(Erweka,Germany):ZT72型全自动崩解仪(Erweka,Germany):分析天平(satorius,Germany):数显游标卡尺(MitutoyoCorp,KawasakiJapan)。

(2)试药:微晶纤维素(MCC102,JRsPharma,批号:201022103010):乳糖(sheffieldsprayDriedFastFlo316,Kerry,批号:B590001202):硬脂酸镁(安徽山河药用辅料股份有限公司)。

2方法与结果

2.1处方工艺

处方配比:微晶纤维素66%,乳糖33%,硬脂酸镁1%。将微晶纤维素和单水乳糖分别过20目筛,然后以2:1的比例混合,装入桶式混合机的料桶内以15r/min的转速混合30min。按比例(1%)取一定量的润滑剂硬脂酸镁过40目筛,然后装入桶式混合机的料桶内以15r/min的转速混合5min,使物料充分混匀。最后,将粉末均等分12份按试验方案的不同过程参数进行压片。

2.2试验方法

将粉末放入K0RsCHxL-100旋转式压片机的加料斗中直接压标准形凹面圆片,直径9.0mm,目标片重0.300g。这台压片机依靠强迫加料器充填粉末并经预压轮预压,因此试验时将加料器转速固定为20r/min,预压力设定为2kN。

首先,改变主压力进行单因素试验,将转台转速设定为30r/min,通过调节片厚调节器分别设置主压力为4、8、12、16、20、24kN。试验操作过程中,待机器运转稳定,每隔10min在出片轨道口分别取样20片并测量片重,整批物料做完为止。在试验开始、中间和结束时,分别抽样检测10片测量硬度、脆碎度和崩解时间。

其次,改变转台转速进行单因素试验,通过调节片厚调节器将主压力设定为12kN,此时目标片厚为4.4mm。分别设置转台转速为25、30、35、40、45、50r/min。取样测量方式与上述一致。

2.3实验结果

为深入研究主压力和转台转速两个重要的工艺参数对成品片剂质量性能的影响,对试验各批次的参数及片剂的相关质量指标测试数据进行了汇总(表1)。

2.3.1过程参数对片重差异的影响

从图1中可以看出,压片过程中的主压力对片重差异没有影响,原因是压片过程中片剂的重量是通过调节下冲在模内下降的深度,以调节物料填充容积来控制的,主压力的变化没有改变填充到中模孔中物料的体积。从表1可以看出,圆片的平均片重随着转台转速的递增而递减,从图2中可以看出,圆片的片重差异随着转台转速的递增而递增。在本试验中强迫加料器转速不变,当转台转速增大时,粉末填充的速度却没有增大,导致充填量不够,从而片剂重量不断减小。因此,压片机转速越高,将会导致物料填充越不完全,而片剂的重量是由填充物料的容积来决定的,如果物料填充不完全或每次填充不均匀,就会导致物料容积不一致,从而产生片重差异。

2.3.2过程参数对硬度的影响

表1列出了不同压片条件下片剂的平均硬度。

主压力项:从图3中可以发现,片剂硬度随着主压力的增加而增大。在低主压力范围内,片剂的硬度随主压力呈指数曲线增加,但当主压力达到14kN时硬度趋向于恒定不变。理论上压片机主压力越大,粉体间距越小,结合力就越大。制药行业中所有的原辅料或多或少都有弹性,压力超过弹性限度后就会产生塑性变形,使粉体间接触面积增大,结合力增大。所以在一般情况下,结合力越大,片剂的硬度越大。但是当压片机主压力大于一个临界数值后物料会产生裂片和脱帽情况,反而造成片剂强度下降。

转台转速项:从图4中可以看出,片剂硬度随着转台转速的增加而递减。这是因为转台转速越大,上下冲压制粉末的保压时间就越短,粉末之间结合时间就越短。粉末在受到外加压力时产生塑性变形和弹性变形,塑性变形产生结合力,塑性大的粉体易于压制成形:弹性变形不产生结合力,趋向于恢复原来的形状,从而减少或瓦解片剂的结合力,造成顶裂、腰裂、松片等压制缺陷[3]。在较高的转台转速下,弹性能量大于塑性能量,致使片剂的弹性复原率增大,粉末之间结合力减小,最终导致片剂硬度降低。

2.3.3过程参数对脆碎度的影响

根据《中国药典》2020年版规定,普通片剂的脆碎度不得超过1%,从表1可以看出,各种条件下压出的标准形凹面圆片的脆碎度均符合要求。

主压力项:通常情况下,主压力的增加应引起片剂的脆碎度减小。但通过图5可以看出,当主压力在4~12kk区间递增时片剂的脆碎度逐渐减小,但当主压力在12N24kk区间递增时片剂的脆碎度反而增加。最小脆碎度是在主压力为12kk左右实现,很显然对于这个配方这是最佳的主压力。在低主压力范围内,随着主压力的增加,粉末的塑性变形增大,片剂脆性减小。在较高主压力时,塑性变形无限增大,导致片剂脆碎度增大。

转台转速项:从图6中可以发现,转台转速对片剂脆碎度的影响不大。

2.3.4过程参数对崩解时间的影响

根据《中国药典》2020年版要求,普通片剂的崩解时间为156mi,从表1可以看出,各种条件下压出的标准形凹面圆片的崩解时间均在156mi内,所有批次的片剂崩解时间均符合要求。

主压力项:在一般情况下,压力愈大,片剂的孔隙率和孔隙径愈小,水分透入的数量和距离均较小,片剂崩解速度亦慢:崩解时间随压力增大直线增加,如图7所示。

转台转速项:转台转速增加,意味着上下冲加压、减压时间减少,上下冲速度增加。转台转速越大,则片剂相对密度差值越大,即粉末内密度均匀性降低,片剂硬度降低,各截面孔隙率增大,崩解介质透入片剂内部速度快,会加速片剂崩解,如图8所示。

2.3.5结论与讨论

对试验各批次的参数及片剂的相关质量指标测试数据进行了汇总并分析,得到以下结果:

(1)片剂硬度和崩解时间随着压片主压力的增大而增加,但当主压力达到一定数值后,物料会产生裂片和脱帽情况,反而造成片剂强度下降和崩解迟缓,使得片剂质量性能下降。在主压力为4~12kN范围内,随着主压力的增大,粉末的塑性变形增加,片剂脆性减小。在主压力为12~24kN时,塑性变形无限增大,导致片剂脆碎度增大。

(2)随着转台转速的增加,在固定的强迫加料器转速下,将会导致粉末填充不充分,致使片重差异增大:转台转速增加,意味着上下冲加压、减压时间减少,速度增加。粉末受压时间短暂,其弹性能量大于塑性能量,致使片剂的弹性复原率增大,粉末之间结合力减小,粉末分布不均匀,各截面孔隙率增大,最终导致片剂硬度降低,崩解时间缩短。初步判断为:在实际生产中,强迫加料器的转速应随转台转速的增加而相应增加:降低转台转速有助于减小片剂的孔隙率,增大片剂的硬度。

3结语

通常来说,压片过程不可避免地会出现各种各样的缺陷,比如裂片、碎片、粘冲、脱帽、片重差异过大等问题。片剂缺陷的产生往往是微观变化的,除了在外观上可以直接发现的大裂纹或大缺角外,内部情况用肉眼无法观测,需要专业的检测设备。希望通过单纯的试验方法来确定这些影响因素和变化规律是比较困难的,但借助数值模型(有限元分析法、响应面分析法等)就可以较为直观地研究片剂压片过程中应力分布、密度分布、位移大小等变化规律,便于研究人员分析片剂缺陷产生的原因。因此,压片模拟装置的研究以及评价片剂性能的模型和软件的开发将是今后努力的重要方向。

由于试验条件有限等因素,本文只是基于试验的结果分析了主压力和转台转速对9.0mm的标准形凹面圆片质量性能的影响规律,故所得到的影响曲线存在一定的局限性,下一步将考虑对不同直径、不同厚度和形状(如平面圆片、椭圆片)的片剂研究其影响规律,并建立理论模型与试验结果进行对比。研究压片过程参数对片剂生产的影响规律,将对今后新型、高效压片机的设计和操作参数范围的优化选择起到重要的指导作用。