连续生产型带C IP/SIP配制系统方案及其控制

[导读]从传统整体配制系统（只配一路CIP/SIP）不完善之处入手，介绍了一种连续生产型带CIP/SIP配制系统方案，并结合实例对其特点、设计要点、相关控制进行了分析和探讨，旨在提高带CIP/SIP配制系统的生产率。

引言

无菌药品生产往往需要配制系统的支持，配制系统是把原料药加入工艺用水等物料中，经多相混合、冷却或加热、除菌过滤、均质等过程，配制成符合要求浓度的药液，其中药液可指水溶性、脂溶性、微乳、凝胶剂、膏剂等物料。对于配制系统设备而言，通常包括浓/稀配罐、预制罐、混合罐、均质罐、缓冲罐、过滤器、管路等。按法规要求，无菌药品生产有一个批次清场的CIP（在线清洗）/SIP（在线灭菌）过程，通常配制系统只配一路CIP/SIP管路，系统清场要等产品灌装全部完毕才能进行。整系统CIP/SIP是从第一个罐体喷淋球采用清洗工艺用水洗清后再压入后续各罐，直到灌装机缓冲罐为止，然后再将纯蒸汽从第一个罐体压入，再分别压入后续各罐，直到灌装机缓冲罐为止。

这种无菌药品配制系统优点在于系统简单且易控制，缺点是只适应水溶性物料配制与间隙性生产模式。若为高产量项目，配制罐规格往往会放大，造成配制间面积大，CIP/SIP时工艺用水与纯蒸汽耗量大，生产率极低，一个班次只能生产一批次产品。同时，批次生产之间等候时间长（因CIP/SIP有一定周期），存在两次等候生产的情况，即灌装等配制，下次配制需等灌装完，浪费大量时间。

为提高无菌药品生产率，在确保CIP/SIP合规的前提下，极需研制一种简捷、方便使用的连续生产型带CIP/SIP配制系统。

本文将从连续生产型带CIP/SIP配制系统方案特点、设计要点、相关控制等方面作一探讨，旨在提高带CIP/SIP配制系统的生产率。

1连续生产型带CIP/SIP配制系统方案

1.1连续生产型带CIP/SIP配制系统方案的主要思路

连续生产型带CIP/SIP配制系统方案的主要思路是以共同CIP/SIP模块为基础，将原整体式配制系统进行分段，分段后，前段配制后且全压入后段罐时，前段罐体就可进行CIP/SIP，同样后段的配制与罐体配制、CIP/SIP也依此法进行。此分段可依工艺要求、罐体容积等实际情况分为两段或N段。

1.2连续生产型带CIP/SIP配制系统方案的参考实例

本文以分两段的一种连续生产型带CIP/SIP配制系统为例阐述具体方案，生产产品为无菌凝胶制剂。1.2.1配制工艺简介

某无菌凝胶制剂配制工艺如图1所示。

1.2.2无菌凝胶体连续生产型带CIP/SIP配制系统方案

如图2所示，无菌凝胶体连续生产型带CIP/SIP配制系统包括A罐、B罐、C罐、D罐、洁净压缩空气管路PA、纯蒸汽管路PS、注射用水管路WFI、排水管DR、电导率仪AET、温度传感器TE、支管L、泵K、快装式软管M、阀a1/a2/a3/a4、阀b1/b2/b3/b4/b5、阀c1/c2/c3/c4/c5、底阀d1/d2/d3、阀e1/e2、阀f、阀g、阀h1/h2。其中，A罐、B罐为带搅拌、喷淋球、夹套的反应罐，C罐为带内搅拌/外刮板、乳化、抽真空、喷淋球、夹套的反应罐，D罐为带喷淋球、夹套的贮罐。

1.2.3无菌凝胶体连续生产型带CIP/SIP配制系统生产过程

1.2.3.1配制

全部阀件处于关闭状，分别在A罐、B罐中投入药物，打开阀a1/a2，按工艺要求加入注射用水WFI，关闭阀a1/a2，搅拌。预制凝胶体后，打开阀c1/c2，并将阀d1/d2换向至压料方向，将预制的凝胶体用洁净压缩空气PA压入C罐中，关闭阀c1/c2与阀d1/d2。

随后，打开阀a3，按工艺加入注射用水WFI，关闭阀a3，进行搅拌、均质与真空脱泡。胶体配制后，打开阀c3，将阀d3换向至压料方向，打开阀e1/e2，打开泵K，通过洁净压缩空气PA压入与泵K的作用，将凝胶体打入D罐内，关闭阀c3、阀d3、阀e1/e2与泵K。

1.2.3.2系统前端CIP/SIP

打开阀a1/a2/a3，分别向A罐、B罐、C罐内注入注射用水WFI，到液位后，关闭阀a1/a2/a3，分别对A罐、B罐、C罐进行边搅拌边浸泡。一段时间后，将阀d1/d2换向至压料方向，将阀d3与排水管DR接通，打开阀c1/c2，将A罐、B罐内浸泡水用洁净压缩空气PA压入C罐中，关闭阀c1/c2。此时，C罐中浸泡水加之A罐、B罐压入的浸泡水通过阀d3放入排水管DR’关闭阀d1/d2/d3。

进行分隔’将支管L下方向阀e1开启（e2闭合）’且打开阀g。

随后’打开阀a1/a2/a3/a5’分别向A罐、B罐、C罐、支管L内注入注射用水WFI。同时’阀h2处于关闭状’阀d1/d2换向至压料方向’将阀d3与排水管DR接通’打开阀c1/c2’将A罐、B罐内精漂水用洁净压缩空气PA压入C罐中’此时C罐中水加之A罐、B罐精漂水通过阀d3放入排水管DR。同时’支管L（含下旁路）内通过注入注射用水WFI进行漂洗。两处出水通过管路经过电导率仪AET’测得CIP终淋水在线电导率小于等于中国药典[1]对注射用水要求时’判定CIP结束。关闭阀c1/c2’关闭阀a1/a2/a3/a5’关闭阀h1同时开启阀h2’将阀d1/d2换向至与排水管DR接通’将A罐、B罐、C罐、支管L内水放尽’关闭阀d1/d2/d3与阀h2。

在分隔状态下’即将支管L下方向阀e1开启（e2闭合）时’先将阀d1/d2/d3换向至压料方向’打开阀件b1/b2/b3/b5’分别向A罐、B罐、C罐、支管L内注入纯蒸汽PS’保压达到灭菌工艺要求后’通过多处温度传感器TE判定，当管路温度传感器TE（最小值）达到（121+1）节时，计时30 min。关闭阀b1/b2/b3/b5，随后将阀d1/d2/d3换向至与排水管DR接通，并将阀件g打开，放尽冷凝水。最后，关闭所有阀。

1.2.3.3系统后端CIP/SIP

将接在灌装机分配器站的快装式软管M拆下，接在排水管DR的软管接头J上。

进行分隔，将支管L下方向阀件e2开启（e1闭合），且打开阀件g。

接着，打开阀a4，向D罐内注入注射用水WFI，到液位后，关闭阀a4，对D罐进行边搅拌边浸泡。一段时间后，打开阀f，将D罐浸泡水通过阀f放入排水管DR，关闭阀f。

然后，阀h2处于关闭状，先打开阀a4/a5，分别向D罐、支管L内注入注射用水WFI。此时，D罐内精漂水通过阀f放入排水管DR。同时，支管L（含下旁路）内通过注入注射用水WFI进行漂洗，并打开泵K，打入D罐内，通过阀f放入排水管DR。出水通过管路经过电导率仪AET，测得CIP终淋水在线电导率小于等于中国药典对注射用水要求时，判定CIP结束。结束后，关闭阀a4/a5，将D罐、支管L内水放尽，关闭阀f与阀g。

在分隔状态下，即将支管L下方向阀e2开启（e1闭合）时，打开阀b4/b5，分别向D罐、支管L内注入纯蒸汽PS，保压达到灭菌工艺要求后，通过多处温度传感器TE判定，当管路温度传感器TE（最小值）达到（121+1）节时，计时30 min，关闭阀b4/b5。将阀f与阀g打开，放尽冷凝水。最后关闭所有阀。

2连续生产型带CIP/SIP配制系统特点

相对于整套CIP/SIP配制系统（即从第一配制单元到使用点整体CIP/SIP）而言，连续生产型带CIP/SIP配制系统有着以下特点。

2.1增产

相对于整套CIP/SIP配制系统（即从第一配制单元到使用点整体CIP/SIP）而言，系统清场时，不必等产品灌装全部完毕才开始，可分段进行CIP/SIP，即可以做到哪段配制结束，物料压入后段时，此段就可CIP/SIP。此种系统利用分段支路，将不连续配制变为相对连续，操作工等候时间相对减少，提高了工作效率，同时也增加了产能。以一个班次为例，此种系统可提高一倍的产能。

2.2灵活

相对于整套CIP/SIP配制系统（即从第一配制单元到使用点整体CIP/SIP）而言，系统分隔后，其所配容器相对小，配制间面积也小（空调机组也小），在节省一次性投资的同时，也节约了C级区域的运行费用。

灵活性的另一个体现在于，此种系统可分段也可切换到整体（不分段），以适应多样性物料的配制需求。

2.3可控

相对于整套CIP/SIP配制系统（即从第一配制单元到使用点整体CIP/SIP）而言，此种系统在排水末端增加了电导率仪，以终淋水电导率设定值为依据判断清洁合格并放行，一改取样后离线送检等候时间与清洁不合格重洗的数据不可控局面，使得清洁数据可控可追溯。

3连续生产型带CIP/SIP配制系统设计要点

连续生产型带CIP/SIP配制系统设计要点，首先是分隔支路即前后段的共用系统，靠阀开闭来分段，CIP/SIP时不管是前段还是后段，均需进行CIP/SIP。

其次，所形成的系统应注意以下问题[2]：

（1）CIP系统流体不平衡。通常，CIP回流泵的流量低于CIP供应泵，会造成被清洗设备内部积液，积液内残留的污垢会不断累积，并附着于设备内表面。

（2）CIP系统供应泵能力不足，或CIP输送管径选择过小，会造成流量不足，从而使污垢无法彻底去除。

（3）CIP系统所使用的各类阀门包括取样阀不是卫生型，阀件结构本身有盲区。

（4）CIP管路设计或安装上存在固有的卫生死角（如T型死角、变径死角等）。